【通用名】：赛普替尼/赛尔帕替尼

【商品名】：Retevmo

【全部名称】塞普替尼，塞尔帕替尼，Selpercatinib，Retevmo，LOXO-292

【适应症】

1、转移性RET融合阳性非小细胞肺癌

2、RET突变甲状腺髓样癌

3、RET阳性甲状腺癌

【用法用量】

1、成人和12岁以上儿童患者的使用剂量跟据体重

2、小于50kg：120mg口服，每日两次

3、50kg以上（包括50kg）：口服160 mg，每日两次

4、严重肝损害患者应相应减少RETEVMO剂量。

【不良反应】最常见的不良反应包括：

1、实验室异常，（≥25%）天冬氨酸转氨酶（AST）升高，丙氨酸转氨酶（ALT）升高，葡萄糖升高

2、白细胞减少，白蛋白降低，钙减少

3、口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高

4、高血压，疲劳，水肿，血小板减少

5、总胆固醇升高，皮疹，钠减少，便秘

【禁忌】

无。

【注意事项】

1、肝毒性：在开始使用RETEVMO前监测ALT和AST，前3个月每2周监测一次，此后每月监测一次。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用RETEVMO。

2、高血压：高血压失控患者不要使用RETEVMO。在开始RETEVMO之前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用RETEVMO。

3、QT间期延长：监测有明显QTc延长风险的患者。在基线和周期性治疗期间，评估QT间期、电解质和TSH。当RETEVMO同时使用强效和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间期的药物时，应更频繁地监测QT间期。根据严重程度，扣留并减少剂量或永久停止使用RETEVMO。

4、出血事件：对严重或危及生命的出血患者，永久停止使用RETEVMO。

5、超敏反应：停止使用RETEVMO并使用皮质类固醇。解决后，继续减少剂量，每周增加1个剂量水平，直到达到过敏发病前的剂量。继续使用类固醇直到患者达到目标剂量，然后逐渐减少。

6、伤口愈合受损的风险：择期手术前至少7天不要使用RETEVMO。在大手术后至少2周内，在伤口愈合之前，不要给药。在伤口愈合并发症缓解后继续使用RETEVMO的安全性尚未确定。

7、胚胎-胎儿毒性：可引发致命伤害。对女性胎儿有潜在生育风险，建议采取有效的避孕措施。

【贮藏】

在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存；允许有15°C至30°C（59°F至86°F）的温差

【作用机制】

赛普替尼是一种激酶抑制剂。赛普替尼抑制野生型RET和多种突变RET亚型，抑制VEGFR1和VEGFR3，IC50值在0.92 nM至67.8nM之间。在其他酶分析中，赛普替尼在临床上仍能达到的较高浓度时也抑制FGFR1、2和3。在细胞分析中，赛普替尼在低于FGFR1和2的大约60倍浓度下抑制RET，且比VEGFR3低约8倍。

RET中的某些点突变或染色体重排涉及RET不同的框架融合，可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白，这些蛋白通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而发挥致癌作用。在体外和体内肿瘤模型中，赛普替尼在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组成性激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外，赛普替尼在植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠体内显示出抗肿瘤活性。

【安全与疗效】

1、RET融合阳性转移性非小细胞肺癌

在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，评估了赛普替尼对晚期RET融合阳性NSCLC患者的疗效。本研究将接受铂类化疗的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者和未接受全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者分为两组。

本地实验室前瞻性地使用下一代测序（NGS）、聚合酶链反应（PCR）或荧光原位杂交（FISH）确定RETgene改变。成年患者每天两次口服160毫克RETEVMO，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。

根据RECIST v1.1，由盲法独立评审委员会（BIRC）确定的主要疗效结果指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

1）转移性RET融合阳性NSCLC的铂类化疗

将105例之前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者纳入LIBRETTO-001队列，评估其疗效。

中位年龄为61岁（范围：23至81岁）；59%为女性；52%为白人，38%为亚裔，4.8%为黑人，3.8%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1（98%）或2（2%），98%的患者有转移性疾病。患者接受过3种全身治疗（范围1-15）；55%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%使用NGS的患者（81.9%的肿瘤样本；7.6%的血液或血浆样本）检测到RET融合，8.6%使用FISH，1.9%使用PCR。

58例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为66%（95% CI:52%，78%），中位DOR为12.5个月（95% CI:8.3，NE）。

在105例RET融合阳性的NSCLC患者中，盲法独立评审委员会评估，11例在基线检查时有明显的CNS转移瘤。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。11例患者中有10例出现颅内病变反应，所有患者的DOR≥6个月。

2）初治RET融合阳性NSCLC

对39例接受初治RET融合阳性NSCLC患者进行疗效评估，这些患者被纳入LIBRETTO-001组。

中位年龄为61岁（23-86岁）；56%为女性；72%为白人，18%为亚裔，8%为黑人。所有患者的ECOG表现为0-1（100%），所有患者（100%）都有转移性疾病。92%的患者使用NGS（69%的肿瘤样本；23%的血液样本）和8%的患者使用FISH检测到RET融合。

2、RET突变型甲状腺髓样癌

在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，对赛普替尼的疗效进行评估。这项研究将先前接受卡博替尼（cabozantinib）或凡德他尼（vandetanib）（或两者）治疗的晚期或转移性RET突变型MTC患者和对卡博替尼和凡德他尼不敏感的晚期或转移性RET突变型MTC患者分为两组。

1）先前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变型MTC

对55例RET突变型晚期MTC患者的疗效进行了评估，这些患者曾接受卡博替尼或凡德他尼治疗，纳入LIBRETTO-001组。

中位年龄为57岁（范围：17至84岁）；66%为男性；89%为白人，7%为西班牙裔/拉丁裔，1.8%为黑人。ECOG表现为0-1（95%）或2（5%），98%的患者有转移性疾病。患者接受过2次全身治疗（范围1-8）。82%使用NGS的患者（78%的肿瘤样本；4%的血液或血浆）检测到RET突变状态，16%使用PCR检测，2%使用未知检测。

2）对卡博替尼和凡德他尼治疗无效的RET突变体MTC

对88例RET突变型MTC患者的疗效进行了评估，这些患者接受卡博替尼和凡德他尼治疗，入选LIBRETTO-001组。

中位年龄为58岁（范围：15至82岁），其中2名患者（2.3%）年龄在12至16岁之间；66%为男性；86%为白人，4.5%为亚裔，2.3%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现状态为0-1（97%）或2（3.4%）。所有患者（100%）有转移性疾病，18%的患者接受过1或2次全身治疗（包括8%激酶抑制剂、4.5%化疗、2.3%抗PD1/PD-L1治疗和1.1%放射性碘）。78.4%的患者使用NGS（76.1%的肿瘤样本；2.3%的血液样本），18.2%的患者使用PCR检测，3.4%使用未知检测均检测到RET突变状态。

3、RET融合阳性甲状腺癌

在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，评估了RETEVMO对晚期RET融合阳性甲状腺癌患者的疗效。27例放射性碘（RAI）难治性（如果RAI是一个合适的治疗方案）对系统疗法无效的RET融合阳性甲状腺癌患者和RAI难治性并接受索拉非尼、乐伐替尼或两者同时治疗RET融合阳性甲状腺癌患者的分两组进行疗效评估。

中位年龄为54岁（20至88岁）；52%为男性；74%为白人，11%为西班牙裔/拉丁裔，7.4%为亚裔，3.7%为黑人。ECOG表现状态为0-1（89%）或2（11%）。所有患者（100%）均有原发性肿瘤组织学转移疾病，其中包括乳头状甲状腺癌（78%）、低分化甲状腺癌（11%）、间变性甲状腺癌（7%）和Hurthle细胞癌（4%）。