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司美格鲁肽药品说明书

发布时间：

2024-08-08

全部名称：

司美格鲁肽

适应症：

司美格鲁肽注射液适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

药品价格：

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药品说明书

司美格鲁肽以天然人GLP-1分子为基础，通过替换第8位（丙氨酸→α-氨基丁酸）和第34位氨基酸（赖氨酸→精氨酸），同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过对人GLP-1分子的改造，司美格鲁肽实现了可抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，实现每周给药1次，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性，具有较好的安全性。

【成分】

活性成份：司美格鲁肽（通过基因重组技术，利用酿酒酵母细胞生产的人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)类似物）。1ml注射液中含有1.34mg司美格鲁肽。每支预填充注射笔含有司美格鲁肽2mg，置于1.5ml溶液中。

【性状】

本品为无色或几乎无色的澄明等渗液体；pH=7.4 。

【适应症】

适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

【规格】

1.34mg/ml，1.5ml（预填充注射笔）

1.34mg/ml，3ml（预填充注射笔）

【用法用量】

1.用法

本品应每周注射一次，可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。

本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或上臂。改变注射部位时无需进行剂量调整。本品不可静脉或肌肉注射。

如有必要，可以改变每周给药的日期，只要两剂间隔至少2天（>48小时）即可。在选择新的给药时间后，应继续每周给药一次。

有关给药的更多信息见使用和其他操作的特别注意事项。

2.用量

司美格鲁肽的起始剂量为0.25mg每周一次。4周后，应增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治疗至少4周后，剂量可增至1mg每周一次，以便进一步改善血糖控制水平。本品0.25mg并非维持剂量。不推荐每周剂量超过1mg 。

当司美格鲁肽用于联合已有的二甲双胍治疗时，可维持当前二甲双胍剂量不变。

当本品用于联合已有的磺脲类药物治疗时，应考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险（见【不良反应】和【注意事项】）。

无需为调整本品剂量而进行自我血糖监测。但是，当开始使用本品与磺脲类药物联合治疗时，则可能需要自我监测血糖，以调整磺脲类药物的剂量，从而降低低血糖的风险（见【注意事项】）。

3.遗漏用药

如发生遗漏用药，应在遗漏用药后5天内尽快给药。如遗漏用药已超过5天，则应略过遗漏的剂量，在正常的计划用药日接受下一次用药。在每种情况下，患者均应恢复每周一次的规律给药计划。

【不良反应】

1.安全性特征总结

在8项Ⅲa期试验中，共有4792例患者暴露于司美格鲁肽。临床试验最常报告的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心（十分常见）、腹泻（十分常见）和呕吐（常见）。通常，这些反应的严重程度为轻度或中度且持续时间较。

2.2年心血管结局和安全性试验

在心血管高危人群中，不良反应特征与其他Ⅲa期试验观察到的不良反应相似（详见【临床试验】）。

部分不良反应描述

低血糖：本品单药治疗时，并未观察到严重低血糖事件。

胃肠道不良反应：本品治疗过程中观察到胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻，大多数事件的严重程度为轻度至中度，且持续时间短。

急性胰腺炎：在Ⅲa期试验中，经裁定确认的急性胰腺炎的发生率在司美格鲁肽组和对照组分别为0.3%和0.2%。在为期2年的心血管结局试验中，经裁定确认的急性胰腺炎的发生率在司美格鲁肽组和安慰剂组分别为0.5%和0.6%。

糖尿病视网膜病变并发症：血糖控制的迅速改善与糖尿病视网膜病变一过性加重相关。

注射部位反应：已报告注射部位反应（如注射部位皮疹、红斑），这些反应通常为轻度]。

免疫原性：基线后任何时间点抗司美格鲁肽抗体检测阳性的患者比例很低（1-2%），且试验结束时没有患者产生抗司美格鲁肽中和抗体或具有内源性GLP-1中和效应的抗司美格鲁肽抗体。

心率升高：在Ⅲa期试验接受本品治疗的受试者中，观察到平均每分钟心跳增加1到6次。

疑似不良反应的报告：药品批准上市后报告疑似不良反应十分重要，以便对药品的受益/风险平衡进行持续监测。医疗专业人士应通过国家相关报告系统报告任何疑似不良反应。

【禁忌】

对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。

甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史，或2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）（见【注意事项】）。

【注意事项】

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素的替代品。

尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）分级IV级的充血性心力衰竭患者中的使用经验，因此不推荐此类患者使用本品。

胃肠道反应：使用GLP-1受体激动剂可能与胃肠道不良反应有关。

急性胰腺炎：曾有使用GLP-1受体激动剂后发生急性胰腺炎的情况。如果怀疑胰腺炎，应停用本品；如确诊为胰腺炎，不应再使用本品进行治疗。有胰腺炎病史的患者应慎用本品。

低血糖：接受本品联合磺脲类药物或胰岛素治疗的患者发生低血糖的风险可能会增高。开始本品治疗后，可以通过减少磺脲类药物或胰岛素的剂量来降低低血糖风险。

糖尿病视网膜病变：在接受胰岛素和司美格鲁肽治疗并伴有糖尿病视网膜病变的患者中，观察到发生糖尿病视网膜病变并发症的风险增加。已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗的基础上加用本品时应慎重。

甲状腺C细胞肿瘤风险：目前尚不清楚司美格鲁肽是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者，或MEN 2患者。应告知患者使用本品可能的MTC风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

急性肾损害：在使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，已有关于急性肾损害和慢性肾衰竭加重的上市后报告，这些病例有时可能需要血液透析。这些事件中有些发生在没有已知的基础肾病的患者中。大多数报告的事件发生在既往出现过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。对于报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。

过敏反应：使用GLP-1受体激动剂曾有报告严重的过敏反应（如速发过敏反应、血管性水肿）。如发生过敏反应，应停用本品；立即给予标准治疗，并监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对本品过敏的患者（见【禁忌】）。

其他GLP-1受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

钠含量：本品每剂含钠小于1mmol（23mg），即基本上“无钠”。

对驾驶和机械操作能力的影响：司美格鲁肽对驾驶车辆或使用机器的能力没有影响或影响很小可以忽略不计。当与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，应建议患者在驾驶和使用机器时采取预防措施，避免发生低血糖（见【注意事项】）。

使用和其他操作的特别注意事项：

注射笔仅供一人使用。

本品仅在无色或几乎无色澄明时才可使用。

本品不得在冷冻后使用。

本品应使用长度不超过8mm的针头给药。本注射笔应与一次性的诺和针®配合使用。

本品不包含针头。

【特殊人群】

1.性别、人种和种族

性别、人种（白人、黑人或非裔美国人、亚洲人）和种族（西班牙裔或拉美裔、非西班牙裔或拉美裔）对司美格鲁肽的药代动力学无影响。

2.体重

体重对司美格鲁肽的暴露量有影响。体重越重，暴露量越低。在40-198kg体重范围内，0.5mg和1mg的司美格鲁肽给药可提供充分的全身暴露。

3.肾损害

肾损害对司美格鲁肽的药代动力学并无具有临床意义的影响。在肾功能正常受试者和不同程度肾损害的患者（轻度、中度、重度或透析患者）中，比较0.5mg司美格鲁肽单次给药后的试验结果，验证了上述结论。根据Ⅲa期研究数据，伴有肾损害的2型糖尿病受试者的表现也符合上述结论，但在终末期肾病患者中的使用经验有限。

4.肝损害

肝损害对司美格鲁肽的暴露量没有影响。在不同程度的肝损害（轻度、中度、重度）患者和肝功能正常受试者中进行比较，评价了0.5mg司美格鲁肽单次给药后的药代动力学特点。

孕妇及哺乳期妇女用药

5.妊娠

妊娠妇女使用司美格鲁肽的数据有限。本品禁用于妊娠期。如果患者准备怀孕，或已经怀孕，都应停止本品治疗。由于半衰期较长，计划妊娠前应至少停用本品2个月。

6.哺乳

不能排除对母乳喂养儿童的风险，因此不应在哺乳期使用本品。

7.具有生育能力的女性

接受司美格鲁肽治疗时，推荐有生育能力的女性采取避孕措施。

8.生育力见

【药毒药理】

儿童用药

尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

老年用药

基于包括20-86岁患者在内的Ⅲa研究数据分析，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响。不需要根据年龄调整剂量。在年龄≥75岁的患者中的治疗经验有限。

【药物相互作用】

司美格鲁肽能延缓胃排空，可能影响同时使用的口服药的吸收速率。服用需快速胃肠道吸收的口服药的患者，使用本品时应慎重。

1.扑热息痛

通过标准餐试验期间扑热息痛的药代动力学评估发现，司美格鲁肽可延缓胃排空的速率。与本品1mg联用时，扑热息痛的0~60分钟药时曲线下面积（AUC0-60min）和峰浓度（Cmax）分别下降了27%和23% 。扑热息痛的总暴露量（AUC0-5h）不受影响。与本品合并用药无需调整扑热息痛的剂量。

2.口服避孕药

预期司美格鲁肽不会降低口服避孕药的疗效，因为口服避孕药复方制剂（0.03mg炔雌醇/0.15mg左炔诺孕酮）与本品联合给药时，司美格鲁肽对炔雌醇和左炔诺孕酮总暴露量的影响不具有临床意义。炔雌醇的暴露量不受影响；稳态时左炔诺孕酮的暴露量增高20%。该复方的各组分的峰浓度（Cmax）均未受影响。

3.阿托伐他汀

司美格鲁肽不会改变阿托伐他汀单次给药（40mg）后的总暴露量。阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）下降了38%。评估认为该变化无临床意义。

4.地高辛

司美格鲁肽不会改变地高辛单次给药（0.5mg）后的总暴露量和峰浓度（Cmax）。

5.二甲双胍

司美格鲁肽不会改变二甲双胍在500mg每日2次共3.5天给药后，二甲双胍的总暴露量和峰浓度（Cmax）。

6.华法林

司美格鲁肽不会改变华法林（25mg）单次给药后R-和S-华法林的总暴露量或峰浓度（Cmax），通过国际标准化比值（INR）检测发现，司美格鲁肽对华法林的药效学影响不具有临床意义。但当使用华法林和/或其他香豆素衍生物的患者开始本品治疗时，仍建议频繁监测INR 。

7.配伍禁忌

在未开展相容性研究的情况下，本品不得与其他药品混合使用。

【药物过量】

临床试验曾报告过单次剂量高达4mg和一周剂量高达4mg的药物过量。最常报告的不良反应为恶心。所有患者均康复且未发生任何并发症。

尚无针对司美格鲁肽过量的特异性解毒剂。如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。考虑到司美格鲁肽的半衰期长（约1周），可能有必要延长对这些症状的观察期和治疗期（见【药代动力学】）。

【临床试验】

司美格鲁肽与各阳性对照组

全球多中心大型临床研究SUSTAIN系列研究共纳入11,000余名患者，其中包括605例中国患者。多项临床研究结果表明，司美格鲁肽可使T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）降低达1.8% [10]，降幅均优于西格列汀、艾塞那肽缓释制剂、度拉糖肽、卡格列净、利拉鲁肽、以及甘精胰岛素等各阳性对照组。

SUSTAIN China研究结果显示，在中国人群中，司美格鲁肽可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.8% [11]，HbA1c达标率（<7.0%）高达86.1% [11]，且低血糖发生率极低。

SUSTAIN 6研究结果显示，在标准治疗基础上，相比安慰剂，司美格鲁肽显著降低主要心血管不良事件（MACE）发生风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39% 。

【药效学作用】

空腹和餐后血糖：司美格鲁肽可以降低空腹和餐后血糖浓度而改善血糖控制。

β细胞功能和胰岛素分泌：司美格鲁肽可改善β细胞功能。

胰高血糖素分泌：司美格鲁肽可降低空腹和餐后胰高血糖素水平。

葡萄糖依赖性胰岛素和胰高血糖素分泌：司美格鲁肽以葡萄糖依赖性方式、通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌，来降低血糖浓度。

胃排空：司美格鲁肽会导致餐后早期胃排空略延迟，从而降低餐后血液循环中血糖升高的速度。

食欲、能量摄入和食物选择：与安慰剂相比，司美格鲁肽可使连续3餐随意进餐的能量摄入降低18-35% 。

空腹和餐后血脂：与安慰剂相比，司美格鲁肽可使空腹甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇分别降低12%和21%。高脂餐引起的餐后甘油三酯、VLDL胆固醇降低>40% 。

心脏电生理学（QTc）：在一项全面QTc试验中评价了司美格鲁肽对心脏复极的影响。在超治疗剂量水平（剂量高达1.5mg并达到稳态），司美格鲁肽不会延长QTc间期。

【临床有效性和安全性】

改善血糖控制和降低心血管疾病发病率和死亡率是2型糖尿病治疗的重要组成部分。

在6项随机对照Ⅲa期试验中评价了本品0.5mg和1mg每周一次给药的有效性和安全性，这些试验共纳入7215例2型糖尿病患者（4107例接受司美格鲁肽治疗）。5项试验将血糖疗效评估作为主要目的，一项试验将心血管结局作为主要目的。

另外进行了两项临床试验，分别比较了本品0.5mg和1mg与西格列汀100mg每日一次给药（共计868例患者），及与度拉糖肽0.75mg和1.5mg每周一次给药（共计1201例患者）的有效性和安全性。

与安慰剂和活性对照治疗（西格列汀、甘精胰岛素、艾塞那肽缓释制剂和度拉糖肽）相比，司美格鲁肽治疗（最长2年）可使糖化血红蛋白（HbA1c）下降和体重减轻，疗效持久，具有统计学优效性和临床意义。

【药理毒理】

1.药理作用

司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1有94%的序列同源性。司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，可选择性地结合并激活GLP-1受体，GLP-1受体是天然GLP-1的靶点。GLP-1是一种通过GLP-1受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素。司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。

2.毒性研究

1）遗传毒性

司美格鲁肽Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2）生殖毒性

司美格鲁肽对人类生育能力的影响尚不明确。动物试验结果显示，司美格鲁肽不会影响雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在与母体体重减轻相关的剂量水平，可见发情期延长和排卵数量小幅减少。

3）致癌性

大鼠、小鼠为期2年的致癌性试验中，可观察到甲状腺C细胞癌有统计学意义上的增加但与人类的相关性尚不清楚，也无法通过临床研究或非临床研究来确定其相关性。

【药代动力学】

与天然GLP-1相比，司美格鲁肽的半衰期较长，约为1周，使其适合每周一次皮下给药。其作用延长的主要机制为与白蛋白结合，这使其肾脏清除减少并保护其不被代谢降解。此外，司美格鲁肽能抵抗DPP-4酶的降解，从而增加稳定性。

1.吸收

司美格鲁肽给药后1-3天达到最大浓度。每周一次给药4-5周后达到稳态暴露。在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽0.5mg和1mg皮下给药后的平均稳态浓度分别为大约16nmol/L和30nmol/L。司美格鲁肽0.5mg和1mg的暴露量随剂量成比例增加。司美格鲁肽皮下注射给药，在腹部、大腿或上臂可获得相似的暴露水平。司美格鲁肽皮下给药的绝对生物利用度是89% 。

分布

在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽皮下给药后的平均分布容积约为12.5L。司美格鲁肽可与血浆白蛋白广泛结合（>99%）。

2.代谢

排泄前，司美格鲁肽先经过肽骨架的蛋白酶剪切和脂肪酸侧链的顺序β氧化而广泛代谢。中性内肽酶（NEP）可能参与司美格鲁肽的代谢。

3.消除

在放射性标记的司美格鲁肽的单次皮下给药研究中，发现司美格鲁肽相关物质的主要排泄途径是尿液和粪便；约2/3的司美格鲁肽相关物质经尿液排泄，约1/3经粪便排泄。约3%的司美格鲁肽以原形经尿液排泄。在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽清除率约为0.05L/h 。其消除半衰期约为1周，末次给药后约5周体循环中仍存在有司美格鲁肽。