美国FDA于2011年正式批准鲁索利替尼（ruxolitinib,商品名Jakafi）为首个用于治疗骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）的药物，并授予其罕见病药物资格。适用于治疗中度或高危MF,包括原发性MF、真性红细胞增多症后MF和原发性血小板增多症后MF。

【药物相互作用】

本品主要经肝脏 CYP3A4 酶代谢， 血小板计数小于 100 × 10·L患者中应避免与强 CYP3A4 抑制剂同时给药。在健康受试者中， 本品 10 mg 单剂量合用酮康唑 200 mg，bid 共 4 d， 与只服用本品 10 mg单剂量相比较， 鲁索利替尼的 Cmax和 AUC 分别增加33% 和 91% ， t1 /2 由 3．7 h 延长至 6．0 h。与其他强CYP3A4 抑制剂合用， 如泊沙康唑、 伏立康唑、 克拉霉素、 泰利霉素等，呈现相同的代谢特征改变。

本品与中度 CYP3A 抑制剂合用时无需调整剂量; 与CYP3A4诱导剂同时使用时亦无需调整给药剂量。在健康受试者中， 本品 50 mg 单剂量单用，与合用利福平 600 mg，qd 共 10 d 相比，本品 Cmax和 AUC 分别下降 32% 和 71% 。

【理化性质】

鲁索利替尼为白色至灰白色粉末; 可溶于 pH 1 ～8的含水缓冲液中， 分子式为 C17 H18 N6·H3PO4， 相对分子质量 404．36。

【药理作用】

鲁索利替尼是一种选择性激酶抑制剂， 抑制 Janus 相关激酶( Janus associate kinases， JAKs) JAK1和 JAK2，通过阻断 JAK 信号转导及转录激活因子( signal transducer and activator of transcription，STAT) 通路而发挥作用。JAK-STAT 信号通路在许多与细胞增生、 生长和造血有关的细胞因子和生长因子的信号转导中起关键作用。MF 与 JAK1 /JAK2 信号特异基因表达上调， 导致 JAK-STAT 信号通路整体持续的紊乱有关。虽然半数以上的 MF 患者存在JAK2V617F 基因突变， 但是研究表明 JAK-STAT 调节异常是 MF 发病的 主要原因， 无论是否有JAK2V617F 突变。因此， JAK1 和 JAK2 成为研发MF 治疗药物的靶点。

在体外，鲁索利替尼的浓度在低于 1 nmol·L时即可对 JAK2 产生抑制作用， 且其对 JAK2 的选择性是对其他激酶的 500 倍。本品抑制 JAK2V617F突变型 FDCP 和 BaF/3 细胞增生的 IC50为 100 ～ 130 nmol·L，但对活化突变型 BCR/ABL 和 c-Kit 细胞的增生无抑制作用。本品对细胞增生的抑制作用与降低 BaF/3 细胞模型中的 JAK2 和 STAT5 磷酸化水平有良好的相关性， 表明此抑制作用由阻断 JAKSTAT 通路而介导。

鲁索利替尼的药物效应可通过检测 STAT 磷酸化的抑制来反映。健康受试者接受鲁索利替尼的全血样本在体外经细胞因子刺激后，STAT3 磷酸化抑制呈时间剂量依赖性。在一项Ⅱ期临床试验中，MF 患者给药 2 h 后全血样本检测结果表明， STAT3磷酸化抑制呈明显的剂量依赖性。MF 患者和健康受试者接受鲁索利替尼 25 mg， bid， 治疗 28 d 后，STAT3 磷酸化抑制水平相当。此外， 鲁索利替尼治疗降低了 MF 患者循环中促炎细胞因子的水平， 与改善症状相关。无论 JAK2V617F 是否有突变， 鲁索利替尼对促炎细胞因子均有抑制作用。

【临床评价】

本品适应证包括中度或高危 MF、 原发性 MF、红细胞增加症后 MF 和原发性血小板增加症后 MF。

在一项来自安德森癌症中心( MDACC) 和 Mayo Clinic-Rochester 纳入 153 例 MF 患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，鲁索利替尼的疗效得到肯定，支持了其在临床上的应用。经过 3 个月的治疗， 客观指标得到改善( 脾脏体积减少≥50% ) 的患者有 44% 。Mayo Clinic-Rochester 分析表明，脾脏体积、 贫血和临床症状长期改善的比例分别为 29% ，21% 和 63% 。由MADCC 发布的长期数据表明， 97 例脾肿大的患者在持续 166 周治疗后， 有 61 例脾脏体积减小超过50% 。与鲁索利替尼治疗相关的症状改善超过 2 年者约 60%。

一项旨在比较鲁索利替尼及安慰剂对原发性MF、 真性红细胞增多症 MF 和原发性血小板增多症后 MF 的疗效和安全性的多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照临床试验( n = 309) ， 研究人员将中危-2 或高危 MF 患者随机分为两组， 一组接受鲁索利替尼15 ～ 20 mg， bid( n = 155) ， 另一组接受安慰剂， bid( n = 154) 。首要终点是 24 周后脾脏体积( 通过磁共振成像的方法评估) 较基线减少≥35% 患者的比例，次要终点是 MFSAF v2．0 总症状评分较基线下降 50% 以上的患者比例。结果显示 24 周后治疗组41．9% 的患者脾脏体积较基线减少 35% 以上， 而安慰剂组仅为 0．7% ( P < 0．000 1) 。MFSAF v2．0 总症状评分较基线下降 50% 以上患者比例， 治疗组为45．9% ，而安慰剂组为 5．3% ( P < 0．000 1)。

另一项类似的临床研究( n = 219) 将中危-2或高危原发性 MF 患者、 真性红细胞增多症后 MF患者或原发性血小板增多症后 MF 患者随机分为两组，一组接受口服鲁索利替尼 15 ～ 20 mg bid 治疗( n = 146) ，另一组接受阳性对照药物( n = 73) 。研究的主要终点和关键次要终点分别是在第 48 周和24 周脾体积( 用磁共振成像或计算机体层摄影检查评估) 减少≥35% 的患者百分率。结果显示，24 周后脾脏体积较基线减少 35% 以上患者比例治疗组为 31．9% ，而对照组为 0% ( P < 0．000 1) ; 48 周后脾脏体积较基线减少 35% 以上患者比例治疗组为28．5% ，而对照组为 0% ( P < 0．000 1) 。除此之外，服用鲁索利替尼也减缓患者的整体症状， 显著改善生活质量。基于这两个临床试验的结果， 鲁索利替尼成为由美国 FDA 批准的第一个用于治疗 MF 患者的药物。鲁索利替尼为伴有脾肿大及其他相关症状的 MF 患者提供了一个耐受性良好的口服治疗选择，但它并不能根除这种血液系统恶性肿瘤。

另外， 有部分研究关注了鲁索利替尼在急性髓系白血病( acute myeloid leukemia， AML) 和骨髓增生性肿瘤急变期 ( myeloproliferative neoplasms in blast phase，MPN-BP) 的治疗作用。一项Ⅱ期临床试验纳入了 38 例复发/难治性 AML 患者， 其中包括 7例 JAK2V617F 突变型 MPN-BP 患者， 接受口服鲁索利替尼 25 mg，bid 递增至 50 mg， bid 的治疗。患者接受治疗周期最短的是 1 个疗程，最长的为 18 个疗程，中位数为 2 个疗程， 约 4 周。其中 2 例 MPNBP 患者脾肿大症状改善和骨髓血液学缓解。研究结果认为鲁索利替尼在 MPN 相关的急性白血病中的作用相较于该药物在原发性 AML 中要缓慢。该项试验的全部研究结果尚未正式发表。

目前在 MF 患者中正在进行的研究包括鲁索利替尼缓释制剂研发、 交替给药方案、 在血小板计数在( 50 ～ 99) × 10·L 范围内患者的耐受性等。RESPONSE 试验是一项鲁索利替尼用于进展期真性红细胞增多症的Ⅲ期临床试验，主要终点为第 32 周实施静脉切开术和脾脏体积减小情况。未来的临床试验主要关注鲁索利替尼与其他药物的联合应用， 如IMiDs、 红细胞刺激因子、 雄激素类( 如达那唑) ， 以及 MF 患者在接受造血干细胞移植前 JAK2 抑制剂的应用等。

鲁索利替尼还用于非 MPNs 疾病中， 正在进行的研究包括复发/难治性实体肿瘤、 雄激素非依赖性转移性前列腺癌、 胰腺癌、 多发性骨髓瘤和淋巴瘤。另外，根据该药的作用机制，有望用于某些免疫性疾病如银屑病、 风湿性关节炎等。

【用法与用量】

本品口服给药，不受食物的影响， 推荐开始剂量根据血小板计数而定。通常血小板计数 > 200 ×10·L， 起始推荐剂量 20 mg， bid; 血小板计数( 100 ～ 200) × 10·L， 起始推荐剂量 15 mg， bid。治疗期间根据安全性和疗效调整剂量。血小板计数减少时应考虑减低剂量; 血小板计数小于 50 ×10·L时应停药。如疗效不充分， 且血小板和中性粒细胞计数正常，剂量可增加至最大 25 mg，bid。在开始治疗的 4 周内，不可进行剂量增加调整。每次剂量调整需间隔 2 周以上。若脾脏无减小或症状未得到改善 6 个月后应终止鲁索利替尼治疗。

肾功能不全的患者需进行剂量调整。中、 重度肾受损和血小板计数在 100 × 10·L 和 150 × 10·L范围的患者本品起始推荐剂量为 10 mg bid。对有终末肾病的透析患者， 血小板计数在( 100 ～ 200) ×10·L范围内的起始推荐剂量是 15 mg; 血小板计数大于 200 × 10·L 的起始推荐剂量是 20 mg， 在透析后给予。同时， 应仔细监测安全性和疗效做相应剂量调整。终末肾病和中、 重度肾受损血小板计数小于 100·μL患者避免使用。

任何程度肝受损， 血小板计数在( 100 ～ 150) ×10·L 范围内的患者本品推荐起始剂量减低至10 mg，bid。肝受损且血小板计数小于 100 × 10·L患者避免使用本品。

鲁索利替尼作为 JAK 抑制剂，已被 FDA 和欧洲药监局指定为罕见病用药。在治疗 MF 方面具有明显的优势，但其长期的疗效与安全性还有待于今后临床实践进一步考察和评价。

【安全性】

在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中， 非血液不良反应如瘀斑、 眩晕和头痛的发生率较低( 10% ) ， 主要血液学毒性是贫血和血小板减少( > 20% ) 。

治疗期间应评估和监测患者发生严重的细菌、结核分枝杆菌、 真菌和病毒感染的风险。开始用鲁索利替尼治疗前应解决活动性严重感染。中断或终止鲁索利替尼治疗后，一般约 1 周左右骨髓纤维化症状恢复至治疗前水平。某些病例在终止鲁索利替尼治疗后其临床病程继续恶化，但不能确定终止治疗是否影响疾病进展。一般认为，除了血小板计数减低需要终止治疗，一般考虑减少鲁索利替尼的剂量。

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