明明检测出驱动基因突变，为啥靶向药就是无效？

临床上，经常有肺癌患者基因检测发现驱动基因突变，但服用相应靶向药物却没有效果。同样都携带EGFR突变，有些患者服用靶向药效果很好，有些患者就无效。内中原因是什么？

导致靶向治疗无效的原因

1、肿瘤的异质性

靶向治疗无效最常见的原因就是测出的突变是“分支突变”，而非“主干突变”。

其实，癌细胞的出现不是一夜之间完成的，而是一个正常细胞通过不断积累新的突变，不断改变生长特性而产生的。癌细胞的进化特别像一棵树。

（图源：菠萝因子）

如上图所示，从根部开始，一个正常细胞先获取了突变A，然后细胞继续分裂生长，变成了三个细胞，其中一个又获得了突变B，一个有了突变C，一个有了T790M突变，这时，三个分支就开始独立进化了。最后出现的结果，就是同一棵树上，有着迥然不同的几个分支。这在专业上，就被称为肿瘤的异质性。

如果所有的分支都具有最开始产生的突变A，因此，A突变就叫“主干突变”。相对应的，其它的突变都是后来独立进化出来的，只存在于某些分支上，它们就叫“分支突变”。因此，如果查出的突变只是“分支突变”，即使用最好的靶向药物，也只能砍掉枝丫，却无法砍倒大树。

因此，虽然靶向治疗初期“分支突变”的肿瘤缩小，但其他肿瘤分支却不受影响，所以，很快肿瘤又长大了，出现了临床的“耐药”。其实很多时候，并不是肿瘤细胞进化出了耐药性，而是一开始，某些细胞就是耐药的。

众所周知，使用靶向药物效果最好的一群人，就是不吸烟的非小细胞肺癌患者。其中最重要的原因，是他们携带的EGFR突变或ALK融合突变有俩特点：

第一，有效果很好的对应靶向药物；

第二，这俩突变在这些人群中，经常都是主干突变！

而相反的，如果是吸烟的肺癌患者，由于烟草中致癌物影响，癌细胞进化更复杂，肿瘤异质性更强。即使测出EGFR或ALK突变，也多是分支突变，使用靶向药物效果通常不太好。

所以，为了不得肺癌，请戒烟，为了得肺癌后比较好治，请戒烟。

2、突变丰度

以EGFR突变为例，由于肿瘤的异质性，有些癌细胞有EGFR19外显子突变，而有些癌细胞就没有，那么同一个人体内出现EGFR19外显子突变是多还是少，这就称之为突变丰度。

突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标，丰度越高就说明肿瘤组织中含有这种突变基因的细胞数越多。很明显，如果突变丰度高，说明靶点位点多，靶向药也就能结合更多靶点，所以疗效也会相对更好。

突变丰度到底对疗效有多大影响？

让我们来看这个研究结果，《临床肿瘤学杂志》（J Clinc Oncol）上发表过广东省人民医院吴一龙教授团队的研究成果，EGFR突变丰度可以预测吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。在100例晚期非小细胞肺癌患者中，51例为高丰度组，18例为低丰度组，31例为野生型。给予EGFR-TKI治疗。

结果高丰度组和低丰度组的中位疾病不恶化时间分别是11.3个月和 6.9个月。低丰度组的中位疾病不恶化时间，比野生型组的中位疾病不恶化时间也显著延长。

因此，非小细胞肺癌EGFR突变不仅存在“ 有 ”或“ 无 ”的质的差异， 还存在“ 多 ”与“ 少 ”的量的差异， 而突变量的多和少与靶向治疗的疗效相关。

3、具有其他耐药突变

突变丰度与靶向效果是有关系的，但并不能说是唯一关系，对于突变丰度高依旧靶向无效的患者，有可能是存在其他的耐药突变位点。很多患者在使用EGFR-TKI的时候，大概1年左右疾病会出现新的进展，基因一检测，发现出现了二次突变，大部分是出现了T790M突变。

其实除了二次突变，还有一种可能就是一开始就有T790M突变。在所有耐药的患者中，大概50%~60%都是因为出现了T790M突变，其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等。

4、服用了影响靶向疗效的食物及药物

有些患者先天对药物代谢异常，导致用药后体内剂量低于其他人，或者患者应用了影响靶向治疗疗效的药物（靶向治疗期间万万不能碰的这些东西，你都了解吗？），再者患者临床用药不规范，出现漏服、断药的情况（吃靶向药不注意这几点，等于白吃！），因而无法有效杀死癌细胞。

最后，基因检测公司众多，检测水平也是良莠不齐，如果检测出现了假阳性，患者本身没有突变，自然靶向治疗也会无效。

如何分辨基因检测是否是“主干突变”？

有些患者非常不理解，自己经历了气管镜或者肺穿刺的痛苦，辛苦获得了组织，花费了高价做了基因检测，幸运地检测出了驱动突变，按照规范应用了靶向治疗，现在告诉他，他的突变是“分支突变”效果不好……

那么，如何能分辨基因检测是“主干突变”还是“分支突变”呢？

目前大部分临床操作，通过穿刺肿瘤细胞来做基因检测。这就像从一棵树上随机摘一片树叶来分析，肯定是无法区分“主干突变”和“分支突变”的。理论上最直接的办法是同时从多个肿瘤部位取样，左边摘片叶子，右边摘片叶子。但这过程会对患者造成额外伤害，临床上不太行得通。

更现实的办法，就用现在的“液体活检”，到血液循环中去捕获到处跑的癌细胞，或者癌细胞所释放出来的DNA。穿刺，类似随机摘一片树叶，而液体活检，类似于分析掉在地上的所有树叶。由于掉在地上的树叶来自各种分支，是个混合体，因而理论上，只要分析足够多落在地上的树叶，就可能获取全面的信息，确定“主干突变”。

值得庆幸的是，目前针对液体活检，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会也特别推出了2020版最新临床应用专家共识（二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识），为临床诊疗规范使用NGS这一新型基因检测技术提供了最新指引，让我们期待，未来肺癌的诊疗，能够进入更加精准的时代！

本文综合整理自菠萝因子、咚咚癌友圈等信息源。