【作用机制】

普雷西替尼是野生型RET和致癌RET融合(CCDC6-RET)和突变(RET V804L、RET V804M和RET M918T)的激酶抑制剂，其半数最大抑制浓度(IC50s)小于0.5nm。在纯化酶分析中，普雷西替尼抑制DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1的浓度较高，但在Cmax下仍能达到临床要求。在细胞检测中，普雷西替尼抑制RET的浓度分别比VEGFR2、FGFR2和JAK2低约14倍、40倍和12倍。

某些RET融合蛋白和激活点突变可通过下游信号通路的过度激活来驱动致瘤潜能，从而导致不受控制的细胞增殖。在含有癌性RET融合或突变的培养细胞和动物肿瘤植入模型中，普雷西替尼具有抗肿瘤活性，包括KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET M918T、RET C634W、RET V804E、RET V804L和RET V804M，普雷西替尼可延长小鼠颅内植入表达KIF5B-RET或CCDC6-RET肿瘤模型的存活时间。

【安全与疗效】

在一项多中心、非随机、开放性、多组临床试验中，评估了GAVRETO对RET融合阳性转移性NSCLC患者的疗效(ARROW，NCT03037385)。这项研究在不同的组中纳入了转移性RET融合阳性的非小细胞肺癌患者，这些患者接受了基于铂类药物的化疗，以及未接受过治疗的转移性非小细胞肺癌患者。当地实验室通过下一代测序(NGS)、荧光原位杂交(FISH)和其他测试确定RET基因融合。在目标人群114例患者中，回顾性地对使用Dx靶向测试的患者中的59例(使用Dx技术)患者进行疗效测试。纳入无症状中枢神经系统(CNS)转移瘤患者，包括在被纳入研究前2周内类固醇使用稳定或减少的患者。患者每天口服一次，剂量为400mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

根据RECIST v1.1，主要疗效预后指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由一个盲法独立中心审查(BICR)评估。

先前经过铂类化疗的转移性RET融合阳性NSCLC

对87例RET融合阳性的NSCLC患者进行疗效评估，这些患者以前接受过铂类化疗，纳入ARROW试验组。

中位年龄为60岁(范围：28至85岁);49%为女性，53%为白人，35%为亚裔，6%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1(94%)或2(6%)，99%的患者有转移性疾病，43%有中枢神经系统转移史或目前有转移史。患者平均接受过2次全身治疗(范围1-6);45%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗，25%接受过激酶抑制剂治疗。共有52%的患者接受过放射治疗。77%使用NGS的患者(45%的肿瘤样本;26%的血液或血浆样本，6%未知)检测到RET融合，21%使用FISH，2%使用其他方法。最常见的RET融合药物是KIF5B(75%)和CCDC6(17%)。

对于39例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为59%(95%CI:42，74)，而DOR中位数没有达到(95%CI:11.3，NE)。

在87例RET融合阳性的NSCLC患者中，8例在接受BICR基线检查时有明显的CNS转移。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。8例患者中有4例出现颅内病变反应，其中2例CNS完全缓解;75%的患者DOR≥6个月。

未经治疗的RET融合阳性NSCLC

对27例未经治疗的RET融合阳性的NSCLC患者进行疗效评估，并将可测量的疾病纳入ARROW。

中位年龄为65岁(30至87岁);52%为女性，59%为白人，33%为亚裔，4%为西班牙裔或拉丁裔。96%的患者的ECOG表现为0-1，所有患者(100%)有转移性疾病，37%有中枢神经系统转移史或目前有转移。67%使用NGS的患者(41%肿瘤样本;22%的血液或血浆;4%未知)和33%使用FISH的患者检测到RET融合。最常见的RET融合药物是KIF5B(70%)和CCD6(11%)。

【普吉华贮藏】

在20°C至25°C(68°F至77°F)下储存;允许有15°C至30°C(59°F至86°F)的温差。

注:开启后保持原包装防潮贮藏，请勿丢弃包装中的干燥剂。

【普吉华包装】

药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯瓶盖包装，内置聚乙烯纤维袋装药用干燥剂(合成非晶态沉淀硅胶)。

60粒/瓶，1瓶/盒; 90粒/瓶， 1瓶/盒; 120粒/瓶， 1瓶/盒。

【普吉华有效期】24个月