普拉替尼（商品名为普吉华），是一种受体酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection）抑制剂， 是中国第一个获批上市的选择性RET抑制剂 ，可抑制RET及其下游分子磷酸化，有效抑制表达RET基因变异的细胞增殖。对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂效果相比有显著提高。通过抑制原发和继发变异，普拉替尼有望预防临床耐药的发生。它Blueprint Medicines开发，基石药业获得了该药在大中华区的独家开发和商业化授权。

普拉替尼是一种口服、每日一次、强效高选择性RET抑制剂，已获中国国家药品监督管理局批准，用于转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗；需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。

【主要适用症】

用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗

【药品名称】

通用名称：普拉替尼胶囊

商品名：普吉华®（GAVRETO®）

英文名称：Pralsetinib Capsules

汉语拼音：Pulatini Jiaonang [2]

【成份】

普拉替尼主要成分为普拉替尼。

【性状】

普拉替尼内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】

1. 本品用于转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

2. 本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。

【规格】

100mg [2]

【用法用量】

推荐剂量

推荐剂量为400mg，每日一次，空腹状态下口服（服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食）(参见【药代动力学】)。持续治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

如果漏服普拉替尼，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复普拉替尼的常规日剂量服药计划。

若在服用后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。

与强效CYP3A诱导剂联合用药导致的剂量调整

避免与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免，应从普拉替尼与强效CYP3A诱导剂联合用药的第7天开始，将起始剂量增至当前剂量的两倍。在停用诱导剂至少14天后，按与强效CYP3A诱导剂联合治疗之前的剂量重新恢复用药

肝功能不全患者用药

尚未确定在重度肝损害患者中的安全性和有效性，不建议使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期用药

风险总结

基于动物研究结果及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能对胎儿造成伤害。尚无妊娠女性服用本品的相关数据提示存在药物相关风险。妊娠大鼠在器官形成期经口给予普拉替尼，母体暴露水平低于人体400mg每日一次临床剂量给药的暴露量时，可导致畸形和胚胎致死。妊娠女性禁用。

哺乳期用药

尚无普拉替尼或其代谢产物是否通过乳汁分泌，或对母乳喂养婴儿或乳汁量产生影响的数据。由于本品可能导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应，因此建议哺乳期女性在服用本品期间及末次服用本品后3周内不要母乳喂养。

儿童用药

尚未确定在RET融合阳性NSCLC儿童患者中的安全性和有效性。

老年用药

在ARROW研究438例以400 mg每日一次推荐剂量服用的患者中，30%的患者年龄≥65岁。与年轻患者相比，老年患者的药代动力学（PK）、安全性或有效性未观察到差异。 [2]

【临床研究】

RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌在一项多中心、非随机、开放性、多队列临床研究 ARROW 中（NCT03037385）评估了本品治疗 RET 融合阳性的转移性NSCLC患者的有效性。该研究在不同的队列中入组了接受铂类药物化疗后发生疾病进展的 RET 融合阳性的转移性NSCLC患者，以及未经系统治疗的 RET 融合阳性转移性NSCLC患者。当地实验室通过下一代测序法（NGS）、荧光原位杂交（FISH）及其他检测方法进行RET基因融合检测。研究中入组了存在无症状中枢神经系统（CNS）转移的患者，包括在入组前 2 周内使用稳定或降低剂量类固醇治疗的患者。患者口服本品400mg，每日一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效评价指标为根据RECIST v1.1 标准通过盲态独立中心审评（BICR）评价的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性的转移性NSCLC患者。

全球人群

在87例入组ARROW研究既往接受过铂类药物化疗队列中具有可测量病灶的RET融合阳性NSCLC患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为60 岁（范围：28-85 岁），患者中49%为女性，53%为白人，35%为亚裔，6%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG 体能状态评分为0-1（94%）或2（6%），99%的患者患有转移性疾病，43%的患者过去或当前患有 CNS 转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为2（范围1-6）；45%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，25%既往接受过激酶抑制剂。总计52%的患者既往接受过放疗。检测到RET融合的患者中，77%的患者使用NGS方法（45%通过肿瘤样本，26%通过血液或血浆样本，6%未知）、21%的患者使用FISH方法和 2%的患者使用其他方法。最常见的RET融合伴侣为 KIF5B（75%）和CCDC6（17%）。

表8总结了既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC全球人群的有效性结果。

对接受过抗PD- 1或抗PD-L1治疗（序贯或合并铂类药物化疗） 的39例患者进 行的探索性亚组分析显示，ORR为59%（95% CI：42，74），未达到中位DOR（95% CI：11.3，NE）。

BICR评估显示，87例RET融合阳性NSCLC患者中，有8例患者在基线时有可测量的CNS转移瘤。在入组研究前2个月内，没有患者接受过脑部放疗（RT）。这8例患者中，观察到4例患者的颅内病灶达到缓解，其中包括2例患者达到CNS完全缓解；75%的缓解者的DOR≥6个月。

中国人群

中国队列纳入了37例患者，中位年龄为54岁（范围：26-77 岁），患者中54%为女性。ECOG 体能状态评分为 0（5%）或1（95%），100%的患者患有转移性疾病，41%的患者过去或当前患有 CNS 转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为2（范围 1-9）；38%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗，38%既往接受过激酶抑制剂。总计30%的患者既往接受过放疗。最常见的RET 融合伴侣为KIF5B（62%）和CCDC6（19%）。

32例既往接受过铂类药物化疗的且有可测量病灶的RET融合阳性NSCLC中国患者中的有效性分析结果与87例全球人群有效性结果保持一致。

RET 突变型甲状腺髓样癌

在一项多中心、开放性、多队列临床试验（ARROW；NCT03037385）中评估了本品治疗 RET 突变型 MTC 患者的有效性。

全球人群

既往接受过Cabozantinib或Vandetanib治疗的RET突变型MTC患者。

在55例既往接受过Cabozantinib或Vandetanib（或皆有）治疗的转移性RET突变型MTC患者中评估了有效性。

患者的中位年龄为59岁（范围：25-83）；患者中69%为男性，78%为白人，5%为亚裔，5%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG体能状态为0-1（95%）或2（5%），7%的患者有CNS转移史。患者接受既往治疗的中位方案数为2（范围1-7）。检测到RET突变状态的患者中，73%的患者使用NGS方法（55%通过肿瘤样本，18%通过血浆），26%的患者使用PCR测序，2%的患者使用其他方法。

中国人群

中国队列纳入了28例晚期 RET 突变型MTC患者，中位年龄为51岁（范围：19-66岁）。患者中57%为男性， 43%为女性。ECOG体能状态评分为 0（43%）或1（57%）， 100%的患者患有转移性疾病。只有1例（3.6%）患者既往接受过系统性抗肿瘤治疗（化疗），无患者既往接受过多激酶抑制剂（MKI）或免疫治疗。通过中心实验室检测出的 RET 突变，最常见的突变类型为M918T（ 18例[64.3%]），其次为富含半胱氨酸结构域突变（6例[21.4%]），和“其他”（4例[14.3%]）。

【药物相互作用】

强效 CYP3A 抑制剂

避免与强效 CYP3A 抑制剂联合用药。本品与强效 CYP3A 抑制剂联合用药导致普拉替尼暴露量增大，这可能增加本品不良反应的发生率和严重程度。

避免本品与 P-gp 和强效 CYP3A 共同抑制剂联合用药。若无法避免与 P-gp和强效 CYP3A 共同抑制剂联合用药，则降低本品的剂量（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

强效 CYP3A 诱导剂

本品与强效CYP3A诱导剂联合用药导致普拉替尼暴露量下降，这可能降低本品的有效性。避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免与强效CYP3A诱导剂联合用药，则增加本品的剂量（参见【用法用量】和【药代动力学】）。

【不良反应】

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同条件下开展的，因此不同药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

【安全性特征总结】

安全性人群来自于ARROW研究中438例RET变异的实体瘤患者，主要为RET融合阳性NSCLC（n=220）和RET变异的甲状腺癌（n=138）患者，这些患者以400mg每日一次剂量口服进行单药治疗。在438例服用本品的患者中，47%的患者暴露持续时间为6个月或以上，23%的患者暴露持续时间在1年以上。

最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3-4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。

14.2%的患者因不良反应永久停药，≥1%的患者发生的导致永久停药的不良反应为非感染性肺炎（1.4%）和感染性肺炎（1.4%）。61.0%的患者因不良反应中断给药。≥2%的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、腹泻、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、发热、疲乏、ALT升高、乏力、血小板减少症、呕吐、白细胞计数降低、尿路感染和呼吸困难。36.1%的患者因不良反应降低剂量，≥2%的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、高血压和血肌酸磷酸激酶升高。

RET融合阳性非小细胞肺癌

在ARROW研究的220例转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者中评估了以400mg每日一次剂量口服进行单药治疗的安全性。在220例服用的患者中，42%的患者暴露持续时间为6个月或以上，19%的患者暴露持续时间在1年以上。

患者的中位年龄为60岁（范围：26-87岁），52%的患者为女性，50%的患者为白人，41%的患者为亚裔，4%的患者为西班牙裔/拉丁裔。

接受治疗的患者中，45%的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应（≥2%的患者发生）为感染性肺炎、非感染性肺炎、脓毒症、尿路感染和发热。5%的患者发生致命性不良反应；＞1例患者发生的致命性不良反应包括感染性肺炎（n=3）和脓毒症（n=2）。

接受治疗的患者中，15%的患者因不良反应而永久停用。＞1例患者发生的导致永久停用的不良反应包括非感染性肺炎（1.8%）、感染性肺炎（1.8%）和脓毒症（1%）。

接受治疗的患者中，60%的患者因不良反应中断给药。≥2%的患者发生的需要中断给药的不良反应包括中性粒细胞减少症、非感染性肺炎、贫血、高血压、感染性肺炎、发热、AST升高、血肌酸磷酸激酶升高、疲乏、白细胞减少症、血小板减少症、呕吐、ALT升高、脓毒症和呼吸困难。

接受治疗的患者中，36%的患者因不良反应降低剂量。≥2%的患者发生的需要降低剂量的不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、非感染性肺炎、中性粒细胞计数降低、疲乏、高血压、感染性肺炎和白细胞减少症。

1 疲乏包括疲乏、乏力。

2 水肿包括外周水肿、面部水肿、眶周水肿、眼睑水肿、全身水肿、肿胀。

3 腹泻包括腹泻、结肠炎、肠炎。

4 骨骼肌肉疼痛包括背痛、肌痛、关节痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、颈痛、胸部骨骼肌肉疼痛、骨痛、骨骼肌肉僵硬、关节炎、脊柱疼痛。

5 高血压包括高血压、血压升高。

6 咳嗽包括咳嗽、咳痰、上呼吸道咳嗽综合征。

7 感染性肺炎包括感染性肺炎、非典型肺炎、肺部感染、耶氏肺孢子虫肺炎、细菌性肺炎、巨细胞病毒性肺炎、嗜血杆菌性肺炎、流感性肺炎、链球菌性肺炎。

*只包括一例3级不良反应。

表5总结了ARROW研究中RET融合阳性NSCLC患者发生的实验室检查结果异常。接受本品治疗的患者中，＜20%的患者发生的具有临床相关性的实验室检查结果异常包括磷酸盐升高（10%）。

【特定不良反应描述】

间质性肺疾病/非感染性肺炎

438例以400 mg每日一次剂量口服进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，45例（10.3%）患者发生了非感染性肺炎事件（非感染性肺炎43例，间质性肺疾病2例）。其中，2.7%的患者发生3-4级事件，1例（<1%）患者发生致命事件。总体上，因非感染性肺炎永久停药、中断给药、降低剂量的患者占比分别为1.6%、8.0%和3.9%。

高血压

438例以400 mg每日一次剂量口服进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，29.5%的患者发生高血压。其中，14.4%的患者发生3级高血压，无4级及以上高血压事件。总体上，仅1例（<1%）患者因高血压永久停药，6.6%的患者因高血压中断给药，3.2%的患者因高血压降低剂量。

肝脏毒性

438例以400mg每日一次剂量口服进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，48.6%发生肝脏毒性事件，主要包括AST升高（41.3%）、ALT升高（28.5%）、血胆红素升高（8.9%）、转氨酶升高（3.2%）、高胆红素血症（2.3%）。其中，6.4%的患者发生≥3级肝脏毒性事件（3级4.6%，4级1.8%，无5级事件）。总体上，仅1例（<1%）患者因转氨酶升高和血胆红素升高永久停药，5.0%的患者因肝脏毒性中断给药，1.4%的患者因肝脏毒性降低剂量。

出血事件

438例以400mg每日一次剂量口服进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，16.0的患者发生出血事件，主要为鼻衄（5.5%）、血尿症（2.3%）、挫伤（2.1%）、血肿和咯血（各1.1%）。其中，2.5%的患者发生≥3级出血事件，1例患者发生致命性颅内出血事件。总体上，仅1例（<1%）患者因颅内出血永久停药，2.5%的患者因出血事件中断给药，1例（<1%）患者因血尿症降低剂量。

肿瘤溶解综合征

438例以400mg每日一次剂量口服进行单药治疗的RET变异的实体瘤患者中，1例甲状腺髓样癌患者发生1级肿瘤溶解综合症（TLS）事件。无患者因TLS永久停药、中断给药或降低剂量。

【注意事项】

间质性肺疾病/非感染性肺炎

服用本品的患者可能发生重度、危及生命和致命性间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎。

如果患者出现呼吸困难、咳嗽和发热等提示ILD/非感染性肺炎等呼吸系统症状，立即停用本品并就医。进行影像学、感染病因学评价等检查。经判定明确为≥3级ILD患者应永久停药；为1-2级ILD时，应停用本品直至ILD完全恢复，并减量重新开始治疗，服药后再次发生任何级别的ILD应永久停药。

高血压

对于治疗期间出现的高血压，最常见的治疗方法是使用降压药。

未受控制的高血压患者不可服用。所有患者应在服药基线测量血压，服用本品后常规每1~2周监测血压，遵医嘱酌情开始或调整降压治疗。如果服用降压药治疗后高血压仍为3级，必须暂停服用。当高血压降至≤2级时，以降低的剂量重新恢复用药。

肝脏毒性

在开始服用前应常规检查肝功能明确基线AST和ALT，在服用本品的最初3个月内，每2周监测一次，此后每月监测一次，或在有临床指征时进行监测。如果AST/ALT升高≥3级，暂停服用本品，每周监测一次AST和ALT，直至不良反应恢复至1级或基线水平，以降低的剂量重新恢复用药。如果再次发生≥3级肝脏毒性，永久停用。

出血事件

服用本品的患者可能发生严重（包括致命性）出血事件。

如果患者发生重度或危及生命的出血事件，须永久停用并立即就医。

肿瘤溶解综合征

如果患者肿瘤病灶体积大、肿瘤生长迅速、肾功能不全或脱水，则存在更高的TLS风险。

患者用药前，医生应评估患者是否存在更高的TLS风险，对高风险患者应评估接受本品治疗的获益风险。如给予治疗，可考虑适当的预防措施（包括充分补水），并监测患者的症状体征和肾功能，在有临床指征时积极地干预治疗。

伤口愈合不良风险

接受抑制血管内皮生长因子（VEGF）信号通路药物治疗的患者，可能会发生伤口愈合不良。因此，对伤口愈合有潜在不良影响。

在择期手术前至少7天，暂停服用本品。在手术后至少2周内请勿服用本品，直至伤口完全愈合。尚未确立伤口愈合并发症恢复后重新恢复服用的安全性。

胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及本品的作用机制，妊娠女性服用本品可能会对胎儿造成伤害。动物数据表明，母体暴露量低于人体400 mg每日一次临床剂量给药的暴露量时，可导致畸性和胚胎致死。

妊娠试验

开始服用本品前，须确认具有生育能力女性的妊娠状态。

女性

应告知妊娠女性本品对于胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在服用本品期间以及末次服用本品后2周内采取有效的非激素类避孕措施。本品可能使激素类避孕药失效。

男性

建议有具有生育能力女性伴侣的男性患者在服用本品期间及末次服用本品后1周内采取有效避孕措施。

生育能力

雄性和雌性大鼠生殖系统的组织病理学发现以及一项专门的生育能力研究（两种性别大鼠接受给药并交配）表明，本品可能损害生育能力。

【贮藏】

密封，不超过25℃保存。

注：开启后保持原包装防潮贮藏，请勿丢弃包装中的干燥剂。

包装

药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯瓶盖包装，内置聚乙烯纤维袋装药用干燥剂（合成非晶态沉淀硅胶）。

60粒/瓶，1瓶/盒；90粒/瓶，1瓶/盒；120粒/瓶，1瓶/盒。

【有效期】24个月

【执行标准】JX20210026

【批准文号】国药准字HJ20210018

【生产企业】

企业名称：Catalent CTS (Kansas City), LLC

生产地址：10245 Hickman Mills Dr Kansas City, MO 64137-1418, US

信息来源：百度百科