卡博替尼，即苹果酸卡博替尼，西药名。常用剂型为胶囊剂、片剂。用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌。 

【成分】

本品主要成分为苹果酸卡博替尼。

【性状】

本品一般为片剂或胶囊剂。

【适应症】

本品用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌。

【规格】

胶囊：20mg；80mg。

片剂：20mg；40mg；60mg。

【用法用量】

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

片剂、胶囊剂：

1、本品的推荐剂量为140mg/天（80mg一剂，20mg三剂），不能与食物同服（饭前至少1h或饭后至少2h后服用），持续治疗，直至疾病恶化或发生不能接受的毒性。本品胶囊应整个吞服，不能打开胶囊。不能同时服用抑制CYP酶活性的食物（如葡萄柚或葡萄柚汁）或营养补充剂。

出现NCICTCAE4级血液学毒性反应、≥3级非血液学毒性反应或不能耐受的2级毒性反应须暂停使用本品。不良反应改善（如恢复至极限或改善至1级）后按以下方法调节剂量。

（1）原使用剂量为140mg/天，重新以100mg/天的剂量开始。

（2）原使用剂量为100mg/天，重新以60mg/天的剂量开始。

（3）原使用剂量为60mg/天，如能耐受重新以60mg/天的剂量开始，否则停止使用。

2、如出现下列情况（如内脏出血或痿管形成、严重出血、严重动脉血栓时间（如心肌梗死、脑梗死）、肾病综合征、恶性高血压、高血压危象、无法控制的持续性高血压、下颌骨坏死、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）），均应永久停止使用本品。

3、避免同时服用强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）。

4、需要与强效CYP3A4抑制剂合用的患者，应降低本品剂量40mg（如140mg/天降低至100mg或100mg/天降低至60mg）。停用CYP3A4强效抑制剂前2-3天，恢复原来的剂量。

5、如有替代方法，避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利幅喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘）。

6、需要与强效CYP3A4诱导剂合用的患者，应增加本品剂量40mg（如140mg/天增加至180mg或100mg/天增加至140mg/天）。停用CYP3A4强效诱导剂前2-3天，应恢复原来的剂量。日剂量不能超过180mg。

【不良反应】

1、致命性不良反应：出血、肺炎、败血症、瘘管、心搏骤停、呼吸衰竭及不明原因的死亡。

2、临床试验中常见的不良反应：腹泻、口腔炎、掌足综合征、体重减轻、食欲不振、恶心、疲乏、口腔痛、发色变化、味觉障碍、高血压、腹痛及便秘。

3、最常见的（>25%）实验室异常：AST和（或）ALT升高、淋巴细胞减少、ALP（ALP）升高、低钙血症、中性粒细胞减少、血小板减少、低磷血症及高胆红素血症。

4、其他不良反应：腹痛、吞咽困难、消化不良、痔疮、脱水、关节痛、肌肉痉挛、淋巴细胞减少、低钙血症、疲乏、头痛、头晕、感觉异常、虚弱、外周感觉神经病、焦虑、皮疹、皮肤干燥、脱发、红斑、角化过度、低血压。

5、导致永久性停药的不良反应：低血钠、脂肪酶升高、掌足综合征、腹泻、疲乏、高血压、恶心、胰腺炎、气管瘘管形成及呕吐。

6、甲状腺激素水平升高：接受本品治疗的患者在首次剂量后，与接受安慰剂的患者比较，前者约有57%患者的甲状腺激素水平较后者升高19%。

【禁忌】

1、不推荐用于中度及重度肝功能不全患者。

2、基于其作用机理，妊娠期妇女使用本品可致胎儿损伤。如患者在妊娠期使用本品或用药期间怀孕，应告知患者对胎儿产生伤害的可能性。

3、尚未明确本品是否通过乳汁分泌，根据本品对母体的重要性，选择停药或停止哺乳。

4、儿童的有效性及安全性尚未确定。

5、临床试验中未纳入足够数量的65岁以上的老人，因而无法确定他们的不良反应是否与年轻患者存在差异。

【注意事项】

1、本品可致胃肠穿孔及痿管形成的发生率分别为3%和1%，均非常严重，一例致命非胃肠道瘘管形成包括气管和食管，2例死亡。

2、本品可致严重和致命性的出血，3级出血事件发生率高于安慰剂。近期有出血或咯血病史的患者禁用本品。

3、与安慰剂比较，本品可增加血栓事件的发生率（静脉血栓栓塞6%vs3%，动脉血栓2%vs0%），如患者发生急性心肌梗死或其他临床明显的动脉血栓并发症，应停止使用本品。

4、有报道本品可致伤口并发症。择期手术前至少28天停止本品治疗。术后伤口愈合后恢复治疗。伤口裂开或有伤口愈合并发症需医疗干预的患者，应暂停使用本品。

5、本品可致1级或2级高血压，开始治疗前及本品治疗中应规律性监测血压。未充分控制的高血压，暂停使用，控制后，降低剂量重新开始本品治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压，应停止使用本品。

6、下颌骨坏死，表现为下颌痛、骨髓炎、骨炎、骨腐蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或糜烂、持续性下颌痛或口腔或下颌手术后愈合缓慢。开始本品治疗前及治疗期间应定期进行口腔检查。建议患者养成良好的口腔卫生习惯。对于侵入性齿科操作来说，如有可能，应在择期手术前暂停本品治疗至少28天。

7、在本品治疗的患者中，有50%发生掌足综合征，其中13%严重（8级）。不能耐受的2级掌足综合征就应当暂停使用；3-4级PPES，在病情改善至1级后，可降低剂量重新开始治疗。

8、本品治疗的患者中有4例发生蛋白尿，包括1例肾病综合征。在本品治疗期间应规律性地监测尿蛋白，发生肾病综合征的患者应停用本品。

9、本品治疗的患者中有1例发生RPLS，这是种皮层下血管神经性水肿的综合征，可经MRI进行定性诊断。如患者出现癫痫、头痛、视觉异常、意识混乱或心理功能的改变，应进行RPLS评估，发生RPLS的患者应停用本品。

10、本品治疗期间及治疗结束后4个月，应采取有效的避孕措施。

【药物相互作用】

1、健康受试者给予强CYP3A4抑制剂酮康唑（400mg/天，共27天），可增加本品单剂量暴露量（AUC）约38%，服用本品时，应避免同服强CYP3A4抑制药（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）。

2、健康受试者给子强CYP3A4诱导剂利福平（600mg/天，共31天），可降低本品单剂量暴露量（AUC）约77%，应避免同服CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利幅布汀、利福喷汀、苯巴比妥、贯叶连翘制剂）。

3、在人肝微粒体酶系中，本品为CYP2C8非竞争性抑制剂、CYP2C9混合型抑制剂、CYP2C19及CYP3A4弱竞争性抑制剂。在培养的人肝细胞中，本品为CYP1A1mRNA诱导剂，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系无影响。

4、在实体瘤患者中，本品稳态血药浓度（≥100mg/天，共服药至少21天）显示，对单剂量罗格列酮（CYP2C8底物）血浆暴露量（Cmax和AUC）无影响。

5、为P糖蛋白转运活性抑制药，但并非其底物因此，本品可能增加P糖蛋白的底物血药浓度。

【药理作用】

体外生化和（或）细胞学分析显示，本品可抑制RET、肝细胞生长因子受体（MET）、血管内皮生成因子受体1（VEGFR-1）、VEGFR2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体（KIT）、酪氨酸激酶受体（TRKB）、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）、AXL（Anexelekto）以及上皮生长因子样域酪氨酸激酶2（TIE2）的酪氨酸激酶活性，以上激酶受体在正常细胞和肿瘤细胞生长过程中均起着重要作用，上述受体异常表达在多种肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要作用（包括抑制肿瘤细胞凋亡，参与肿瘤性血管生成及侵袭等病理过程）。本品通过抑制上述激酶的活性而发挥抗肿瘤作用，杀死肿瘤细胞，减少转移并抑制肿瘤血管的新生。

【药代动力学】

1、吸收：群体药动学分析显示，本品t1/2约为55h，分布容积约为349L，药物稳态清除率约为4.4L/h。口服本品后，血浆中位达峰时间（Tmax）为2-5h。与单次给药相比，口服140mg/天共19天，体内暴露量可增加4-5倍（基于AUC），并于第15天达稳态。健康受试者接受本品单次口服140mg，高脂饮食与空腹状态服药相比，前者的Cmax和AUC分别比后者增加41%和57%。

2、分布：本品与血浆蛋白的结合率高（≥99.7%）。

3、代谢：体外研究显示，本品为CYP3A4的底物，CYP3A4抑制剂会降低其代谢产物N氧化物的形成（>80%），而CYP2A9抑制剂则对本品的代谢影响较小（<20%），CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2天6及CYP2E1对本品无代谢作用。

4、排泄：给予健康受试者单剂放射性标记的本品后，可从尿中回收约27%的放射活性物质，粪便中回收约54%。

【作用机制】

体外生化和/或细胞学分析曾显示cabozantinib抑制RET，MET，VEGFR-1，-2和-3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，和TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些酪氨酸激酶受体是涉及正常细胞学功能和病理学过程二者例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，和肿瘤微环境的维持。

【贮藏方法】

贮于25℃下，短程携带时允许15-30℃。

【有效期】

24个月

信息来源：中国医药信息查询平台