急性髓系白血病 (AML) 是一种未成熟髓系母细胞不受控制增殖的恶性肿瘤，其特征是克隆进化和遗传异质性。急性髓系白血病中最常见的基因改变之一是 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)，在大约三分之一的病例中都存在FLT3突变。FLT3 是一种 III 类酪氨酸激酶受体，在细胞存活和增殖中均发挥作用，。当 FLT3 配体与其受体结合时，会导致二聚化、自磷酸化并激活多个通路的下游信号，包括 JAK/STAT、PI3K/AKT 和 RAS/MEK/ERK，导致细胞分化和增殖，这是急性白血病的标志。
第一代 FLT3 抑制剂（米哚妥林、苏尼替尼、来他替尼、索拉非尼）是多激酶抑制剂，对 FLT3 结合的亲和力较低。这些药物对FLT3 相对非特异性，并且具有脱靶效应。因此，开发了第二代 FLT3 抑制剂（普钠替尼、克莱拉罗、奎扎替尼、吉瑞替尼）。第二代 FLT3 抑制剂比第一代抑制剂更有效地对抗 FLT3，具有更少的脱靶抑制/毒性。
吉瑞替尼是第二代 FLT3 和 AXL 抑制剂。吉瑞替尼旨在解决其他 FLT3 抑制剂的局限性，特别是针对其他药物的耐药机制。 在体外，吉瑞替尼已被证明是 FLT3-ITD 和 TKD 的有效抑制剂，特别是在密码子 D835 突变的细胞系中，这是最常见的获得性点突变，可赋予对其他 FLT3 抑制剂的耐药性，包括米哚妥林和奎扎替尼。此外，吉瑞替尼也可以抑制 AXL，因为它是一种致癌性酪氨酸激酶，经常在急性髓系白血病中过表达并促进 FLT3 激活，这是已知的 FLT3 TKI 耐药机制。同时吉瑞替尼也是间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和白细胞受体酪氨酸激酶 (LTK) 的强抑制剂。
在一项随机III期临床试验中，371 名 R/R FLT3 突变的急性髓系白血病患者被随机分配接受吉瑞替尼 120 mg/天或化疗。总体而言12.4% 的患者先前接受过米哚妥林或索拉非尼FLT3 抑制剂治疗，88% 的患者有 FLT3-ITD 突变，8.4% 的患者有 FLT3-TKD（D835 或 I836）突变，1.9% 的患者有两个 FLT3-ITD/TKD 突变。
与化疗相比，吉瑞替尼可显著改善患者的中位总生存期 OS（9.3 个月对5.6 个月）。值得注意的是，与化疗相比，吉瑞替尼改善了原发性难治性疾病患者的总生存期 OS（10.4比 6.9 个月）。与化疗组相比，吉瑞替尼组中有更多患者达到完全缓解。吉瑞替尼组和化疗组分别有 21.1% 和 10.5% 的患者实现了完全缓解。在 FLT3-ITD 突变患者中，吉瑞替尼组有 20.5% 的患者达到完全缓解，而化疗组只有9.7%。吉瑞替尼组中仅 FLT3-TKD 突变（19.0%）、仅 FLT3-ITD 突变（20.5%）和同时具有 FLT3-ITD/TKD 的患者（28.6%）的完全缓解率相似。在在仅具有 FLT3-ITD 突变（9.3 个月）、仅具有 FLT3-TKD 突变（8.0 个月）和同时具有 FLT3-ITD/TKD 突变（10.2 个月）的患者中，吉瑞替尼组的中位总生存期也相似。与化疗相比，吉瑞替尼治疗会带来更长的生存期，尤其是同时具有 DNMT3A 和 NPM1 突变的患者（中位 OS：10.8 个月）。此外，AXL 表达的基线水平不影响吉瑞替尼的生存期。
吉瑞替尼耐受性良好，不良事件的发生频率低于化疗组。最常见的吉瑞替尼相关不良事件是发热（42.7%）、ALT 升高（41.9%）和 AST 升高（40.2%）。值得注意的 3-4 级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症 (45.9%)、贫血 (40.7%) 和血小板减少症 (22.8%)。
FLT3-ITD 突变与高度增殖性疾病、缓解持续时间缩短和疾病复发率增加有关。由于 FLT3 突变对临床结果的影响，在诊断、整个治疗过程和复发时评估 FLT3 突变具有重要意义。与其他 FLT3 抑制剂不同，吉瑞替尼可以同时抑制 FLT3 和 AXL，以克服耐药性。吉瑞替尼已证明在治疗急性髓系白血病中作为单一药物的安全性和有效性。重要的是，从临床数据来看，吉瑞替尼比化疗具有生存优势，并且对先前接受过 FLT3 抑制剂治疗的患者也有效。