克唑替尼于2016年获得美国食品和药物管理局FDA批准用于治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌。在临床试验中，53例经组织学证实的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者参与评估克唑替尼的疗效，结果显示中位总生存期为51.4个月，中位无进展生存期为19.3个月；其他几项研究也证明了克唑替尼的疗效。

色瑞替尼是一种高选择性且有效的ROS1抑制剂，在大鼠试验中发现其疗效是克唑替尼的20倍。由于具有良好的中枢神经渗透性，它还用于脑转移患者。色瑞替尼在32名ROS1阳性患者的II期临床试验中显示出良好的疗效，其中在8名脑转移患者中，5名患者的疾病得到控制。疲劳是最常见不良事件，16名患者发生严重不良事件。色瑞替尼联合免疫疗法正在临床研究中进行测试，以寻找减轻毒性的方法。此外，色瑞替尼的疗效仅限于以前未接受过克唑替尼治疗的患者；色瑞替尼未能显示出对克唑替尼耐药的活性。另外，研究表明色瑞替尼可能对FIG-ROS1和SLC34-ROS1重排的非小细胞肺癌没有活性。

恩曲替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，专为穿越血脑屏障而开发。恩曲替尼于2019年获得美国FDA批准用于治疗ROS1阳性肺癌。在临床前研究中，恩曲替尼未能显示出对某些ROS1突变有效，如D2033N、G2032R和L2026M。对参加过三项临床试验研究的ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌患者进行综合分析研究，整个53名患者队列的中位无进展生存期为19个月，脑转移患者的中位无进展生存期为13.6个月。此外，恩曲替尼的毒性是可控的，分别有27%和4%的患者需要减少剂量和停药。

劳拉替尼这是一种经美国食品和药物管理局FDA批准的强效口服酪氨酸激酶抑制剂，可有效对抗ALK和ROS1重排的非小细胞肺癌，具有抗多种ROS1突变（如S1986Y、D2033N和G2032R）的活性，这些突变对色瑞替尼和克唑替尼产生耐药性。劳拉替尼还具有穿过血脑屏障的能力。一项针对69名ROS1阳性非小细胞肺癌患者（其中30%未接受过靶向药治疗，其余患者接受过克唑替尼治疗）的临床研究报告了良好的结果。超过一半的患者在加入临床试验前有脑转移，49%的患者接受过放疗。未接受过靶向药治疗患者与先前接受过克唑替尼治疗患者的客观缓解率（指接受治疗后肿瘤体积缩小≥30%的患者比例）和中位无进展生存期分别为62%和21个月，以及35%和8.5个月。有意思的是，先前接受过克唑替尼治疗的患者和未接受过靶向药治疗的患者的颅内缓解率分别为50%和64%。值得注意的是，劳拉替尼在旁路信号激活的耐药机制存在的情况下保持疗效，而且对具有G2032R突变的个体影响最小。

布加替尼这种ALK和EGFR抑制剂在ROS1阳性患者中显示出活性，即使在克唑替尼耐药性疾病患者中也是如此，但是缺乏针对G2032R的临床疗效。在三名阳性非小细胞肺癌患者中使用布加替尼，两名患者的肿瘤体积明显缩小。布加替尼的毒性是可控的，仅5%的患者出现呼吸困难和肺炎等严重不良事件。在美国临床肿瘤学会年会上公布的一项针对19名先前接受过克唑替尼治疗的ROS1阳性患者使用布加替尼的II期临床试验研究结果显示，布加替尼具有中等活性，客观缓解率为26.3%，疾病控制率为 57.9 %，中位无进展生存期为7.3个月。

卡博替尼这是一种多激酶抑制剂，对TIE2、VEGFR2、ROS1、RET、MET、KIT和ALX具有活性。它被批准用于肾细胞癌和甲状腺髓样癌。虽然卡博替尼对克唑替尼耐药也有一定的疗效，但是其副作用对于患者和医生来说具有挑战性，因此临床医生一直对使用卡博替尼犹豫不决。卡博替尼的主要副作用包括肺栓塞、干皮病和中性粒细胞减少症等。

瑞波替尼是下一代ROS1/TRK/ALK抑制剂，疗效是克唑替尼的90倍，除ROS1突变（包括D2033N、L2026、S1986F、L1951R和G2032R）外，还具有抗ALK和原肌球蛋白受体激酶(TRK)受体的活性。FDA于2017年6月授予孤儿药资格，用于治疗具有上述任何一种ROS1突变的非小细胞肺癌。有33名ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者被纳入一项针对其他实体瘤和突变/融合（如TRK和ALK）患者的更大规模I期试验。之前接受过靶向药治疗的患者颅内反应率为75%，未接受靶向药治疗的患者颅内反应率为100%；相应的客观缓解率(ORR)分别为39%和82%。但是大多数患者出现了与药物相关的毒性反应，其中最常见的是头晕(57%)和味觉障碍(51%)。

Taletrectinib具有抗NTRK和ROS1融合的活性。用于治疗先前未接受过靶向药治疗的晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成年患者或之前接受过克唑替尼治疗耐药的患者。并且它对ROS1耐药突变G2032R的疗效已在临床前研究中得到证实。疲劳、腹痛和腹泻是最常见的3级或更高级别的不良反应。

恩沙替尼是第二代ALK抑制剂，无论之前是否使用过ALK抑制剂，它对中枢神经都具有活性，并且比克唑替尼强10倍。在近期的关于ROS1阳性非小细胞肺癌的II期试验中，恩沙替尼表现出适度的疗效。但是使用恩沙替尼治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌目前正被逐步淘汰，因为它的疗效相对有限，而且有更多更高效的靶向药可以选择。

临床前研究表明，与克唑替尼相比福瑞替尼是一种更有效的ROS1抑制剂，它对G2032R突变的ROS1有效，但使用案例非常少。

在一项临床前研究中，布加替尼(brigatinib)和AZD3463对 CD74-ROS1和EML4-ALK细胞的抑制作用接近等效。

虽然第二代ROS1/ALK抑制剂布加替尼和第三代ROS1/ALK抑制剂劳拉替尼对脑转移是非常有效的，但是劳拉替尼在ROS1融合阳性非小细胞肺癌中显示出比克唑替尼更好的颅内疗效，而布加替尼虽然在ALK阳性非小细胞肺癌中具有与劳拉替尼相似的颅内疗效，但是在ROS1融合阳性非小细胞肺癌中的临床数据疗效一般。

对于使用靶向药治疗G2032R突变的ROS1融合阳性非小细胞肺癌，临床研究显示卡博替尼的治疗是失败的，而瑞波替尼(Repotrectinib)的疗效是最好的，包括脑转移的改善，值得进一步研究。

综上，对于治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌，根据患者病情的阶段选择靶向药非常重要，另外还需要根据患者自身经济情况考虑用药级别，具体用药需遵循医嘱。